在過去的十年中,“個性化醫學”的概念在腫瘤學方面全面開啟,因為分子生物學的進步現在能夠更精確地定義個體患者的特征。
使用腫瘤基因測序來支持諸如靶向治療和免疫療法等先進治療選擇的益處已被世界公認,而乳腺癌可以說是個性化聯合治療新進展的先驅。
1977年,突破性抗雌激素他莫昔芬(NOVALDEX?)被FDA批準用于治療晚期乳腺癌。同時強調了雌激素受體(ER)的重要性,今天,檢測ER表達水平是治療乳腺癌先決條件。
另一個重要里程碑是1998年批準了藥物曲妥珠單抗(HERCEPTIN?)。之前的研究表明,將單克隆抗體加入化療可顯著提高晚期HER2陽性乳腺癌患者的生存率。
乳腺癌的靶向治療“大家族”!十六種藥物獲批
目前,主要的乳腺癌相關基因,主要的就只有ER,HER2,PIK3CA,和AKT1,BRCA,針對乳腺癌的這些靶點共16種靶向藥物已經獲得FDA批準上市。
乳腺癌的靶向治療方案和最新進展
HER2
HER2陽性乳腺癌占大概20%。這種亞型的乳腺癌過量表達癌蛋白HER2。這類癌癥比上一種生長更快,也更容易轉移。大量研究跟臨床試驗表明HER2相比其他靶點而言更具治療意義。幸運的是,在過去10年有好幾個新型靶向藥專門用于治療HER2陽性乳腺癌,效果很不錯。
截止到2020年6月,FDA共批準了7款HER2陽性的靶向藥物:
曲妥珠單抗(Trastuzumab ,Herceptin?)
適應癥:HER2陽性的轉移性乳腺癌
- 單藥治療已接受化療的轉移性乳腺癌
- 與紫杉醇或多西他賽聯合,一線治療轉移性乳腺癌
曲妥珠單抗是乳腺癌的首款靶向藥物,自1998年獲批以來,對于乳腺癌治療的貢獻顯著。且曲妥珠單抗已經在國內上市并納入醫保,在國內患者中應用同樣廣泛。
帕妥珠單抗(pertuzumab ,Perjeta?)
適應癥:聯合曲妥珠單抗及多西他賽一線治療轉移性乳腺癌
帕妥珠單抗于2012年獲批,目前也已經在國內上市并納入醫保。
來那替尼(neratinib maleate ,Nerlynx?)
適應癥:2017年7月,FDA批準了Puma Biotech的EGFR/HER2雙抑制劑Neratinib(商品名Nerlynx)用于HER2陽性早期乳腺癌患者手術后使用赫賽汀后的維持治療。
它是全球唯一獲批在曲妥珠單抗(赫賽汀)治療HER2陽性乳腺癌后進行強化輔助治療的產品,用以減少疾病復發的風險。適用人群為完成標準曲妥珠單抗輔助治療疾病未進展但存在高危因素的患者。
來那替尼作用靶點廣泛而特異,可靶向作用于HER1/HER2/HER4,是目前HER2藥物中靶點最為廣泛的一類藥物,在曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼耐藥后仍可以考慮來那替尼為主的治療。
吡咯替尼(pyrotinib)
適應癥:聯合卡培他濱治療表皮生長因子受體2 (HER2)陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復發或轉移性乳腺癌患者。
目前,這款藥物已經在國內上市。
T-DM1(ado-trastuzumab emtansine ,Kadcyla?)
適應癥:HER2陽性轉移性乳腺癌,既往曾接受曲妥珠單抗和一種紫衫烷類分開或聯用患者的治療。患者應有以下任一情況:既往接受對轉移性癌癥治療,或完成輔助治療期間或6個月內發生疾病復發。
DS-8201(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)
適應癥:2019 年 12 月 21 日:FDA 批準 DS-8201 用于 HER2 陽性乳腺癌。先前接受過曲妥珠單抗,TDM-1治療的HER2陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者。
圖卡替尼(Tucatinib)
適應癥:2020年4月,用于聯合曲妥珠單抗和卡培他濱用于治療局部晚期無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌的患者,包括腦轉移瘤患者,這些患者已分別或聯合接受至少三種先前的HER2指導藥物。
除此之外,針對HER2陽性乳腺癌的進展也非常多。
Margetuximab
另一種具有改變某些晚期HER2陽性乳腺癌治療潛力的研究藥物是margetuximab,一種針對HER2的Fc片段優化的單克隆抗體。它是曲妥珠單抗的優化版本,獲得FDA快速通道認定。
在III期SOPHIA試驗(NCT02492711)中,margetuximab單抗聯合化療相較于trastuzumab+化療治療復發/難治性HER2陽性轉移性乳腺癌,顯著改善了中位無進展生存期。
T-DXd橫空出世-疾病控制率97%!
曲妥珠單抗德魯替康(T-DXd),是一種與T-DM1相似的抗體偶聯藥物。如果T-DM1中的抗癌藥物是通過干擾癌細胞建立內部支架的能力殺死癌細胞的藥物,那么T-DXd中的藥物則是中斷癌細胞在分裂之前復制其DNA的過程。
在一項名為DESTINY-Breast01的試驗中,招募了253例先前接受過T-DM1治療的轉移性HER2陽性乳腺癌患者。研究中的患者因轉移性疾病接受了六種不同方案的治療,184例患者的疾病控制率高達97%!
HER2乳腺癌疫苗
近期,在梅奧診所研發成功了一種新的癌癥疫苗,第一例使用該疫苗的癌癥患者,腫瘤已經全部消失了。目前,該疫苗正在臨床試驗中。
據梅奧診所報道,這種疫苗不僅可以阻止癌癥的復發,而且可以從一開始就阻止它們的發展。目前這款疫苗疫苗還處于初期研究階段,預計將在八年內上市。
VRP-HER2疫苗
杜克大學的Lyerly及其同事構建了一種疫苗,使用中性的病毒載體攜帶針對HER2蛋白的基因信息。一旦進入人體,疫苗就會瞄準癌細胞中的HER2蛋白,從而激發免疫系統對癌癥發起攻擊。
在臨床前研究中,給小鼠植入HER2 +腫瘤細胞之后用VRP-HER2疫苗治療小鼠,并評估HER2特異性免疫應答和抗腫瘤功能。結果:疫苗接種誘導產生HER2特異性T細胞和抗體,同時抑制腫瘤生長。小鼠的腫瘤消退了。
隨后I期臨床試驗中入組了22名晚期HER2過表達的乳腺癌患者,測試了VRP-HER2,一組每2周接受VRP-HER2,總共三次劑量。第二組受試者接受抗HER2靶向療法。
結果:第1組(n = 4)中位總生存期OS為50.2個月,第2組(n = 18)為32.7個月。結論:VRP-HER2疫苗可以增加HER2特異性記憶CD8 T細胞,并在臨床前和臨床研究中具有抗腫瘤作用。
目前杜克大學的研究人員正在啟動二期臨床試驗(NCT03632941)將VRP-HER2與PD-1(派姆單抗)結合,在晚期HER2+中進行試驗。如果大家想進一步了解相關的新藥試驗招募信息,可以致電全球腫瘤醫生網醫學部(400-666-7998)。
NeuVaxTM
NeuVax(nelipepimut-S,NPS,前稱E75)是(美國)研發的乳腺癌HER-2蛋白疫苗。這是一種基于肽的癌癥免疫療法,是來源于HER2蛋白的一種免疫原性肽。NeuVax已被用作一種疫苗,與免疫佐劑粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)聯合應用時,被證實能夠引起強大的抗HER2免疫應答。
目前,NeuVax正被研究用于乳腺癌患者在接受標準治療后的輔助治療,預防復發。
此前,FDA已授予NeuVax用于接受標準護理治療的HER2表達為低至中等水平(HER2 1+或2+)早期乳腺癌(包括三陰性乳腺癌[TNBC])患者的快速通道資格(FTD)。
Ⅰ期臨床試驗研究顯示,接種NeuVax乳腺癌患者對NeuVaxTM的耐受性良好,未出現嚴重不良反應;
Ⅱ期臨床試驗研究表明,NeuVax可改善HER-2陽性乳腺癌患者的總生存率,且耐受性良好,不良反應輕微,僅表現為注射部位紅斑、瘙癢以及輕度流感樣癥狀、乏力、骨痛。
目前,NeuVax計劃開展III期研究,將是一項1:1隨機、雙盲研究,將評估NeuVax疫苗(NPS+粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子[GM-CSF])聯合曲妥珠單抗、GM-CSF單藥療法作為維持療法,用于TNBC患者在接受標準護理治療后進行輔助治療。
FDA在其反饋中指出,有足夠的安全信息支持NeuVax與曲妥珠單抗聯合使用。值得一提的是,NeuVax是目前唯一進行Ⅲ期臨床試驗的乳腺癌疫苗,想了解詳情的患者可以聯系全球腫瘤醫生網醫學部。
我們期待這些新的藥物能取得更好的試驗結果,盡快實現臨床轉換造福更多的癌癥患者。
mTOR
PI3K/AKT/MTOR這條通路在細胞的增殖調控中發揮重要作用,在乳腺癌內分泌亞型中多見,是內分泌型藥物耐藥的旁路激活因素之一。
mTOR全稱雷帕霉素(the mammalian target of rapamycin),位于人類第1號基因,MTOR在1.94%的乳腺癌患者中發生了改變,目前已獲批藥物為依維莫司。
依維莫司(Everolimus,Afinitor,飛尼妥)
依維莫司于2012年獲批,與依西美坦聯合應用治療激素受體陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者,目前已經在國內上市。
CDK4/6
細胞周期蛋白依賴性激酶4/6在所有乳腺癌中1.14%。2015年,針對CDK4/6靶點的首款藥物帕博西林獲批上市,此后幾年,多款CDK4/6抑制劑藥物重磅上市,為HR+,HER-2陰性的患者帶來全新選擇。
帕博西尼(palbociclib,Ibrance,愛博新)
palbociclib是FDA批準的第一種CDK 4/6抑制劑。
2015年2月,Ibrance被加速批準聯合來曲唑治療絕經后HR +,HER2-轉移性乳腺癌;
2016年2月定期批準第二個適應癥:聯合氟維司群治療經單獨內分泌治療后進展的HR +、HER2-晚期或轉移性乳腺癌;
2017年3月,FDA批準palbociclib聯合來曲唑作為絕經后HR +,HER2-轉移性乳腺癌一線治療。
目前,這款藥物已經在國內上市。
瑞博西尼(ribociclib,LEE011,Kisqali)
第二個獲批的CDK 4/6抑制劑是ribociclib。
ribociclib是一個適應癥最廣泛的一線治療選擇,無論是絕經前、絕經期還是絕經后晚期乳腺癌都可以作為一線選擇用藥。
玻瑪西尼:abemaciclib (Verzenio?)
第三個CDK 4/6抑制劑abemaciclib于2017年9月,獲得FDA首次批準聯合氟維司群治療HR陽性,HER2陰性晚期乳腺癌患者,這些患者之前內分泌治療后疾病進展。
在2018年2月,abemaciclib被批準與芳香酶抑制劑(AI)聯合用作為一線療法 ,用于治療HR陽性,HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌的絕經后婦女。
BRCA
BRCA突變會提高攜帶者發生乳腺癌及卵巢癌的概率。在一項大型調查中,1.9萬名攜帶了BRCA1基因突變的女性中,46%被診斷患有乳腺癌。在所有的乳腺癌中,2.6%的患者BRCA1突變,3.95%的患者BRCA2突變。
奧拉帕利(olaparib,Lynparza)
適應癥:BRCA陽性、HER-2陰性的轉移性乳腺癌
目前,這款藥物已經在國內上市。
Talazoparib(Talzenna)
適應癥:HER-2陰性、gBRCAm陽性的局部晚期或轉移性乳腺癌
PIK3CA
PIK3CA全稱磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha),位于人類第3號基因長臂,PIK3CA發生在33.37%的乳腺癌患者中。
阿培利司(Alpelisib,PIQRAY)
2019年5月24日,FDA批準Piqray (alpelisib,代號BYL719)與氟維司群聯合用于治療絕經后婦女,具有激素受體陽性,HER-2陰性(HR + / HER2-),已基于內分泌治療的經基因檢測證實存在PIK3CA突變,晚期或轉移性乳腺癌的男性和女性。
Piqray是第一個也是目前唯一批準的專門針對這部分乳腺癌患者的靶向藥。
三陰性乳腺癌治療方案及最新進展盤點
三陰性乳腺癌最少見,大概只占10%,但這是最讓人頭痛的一類。一方面,它激素受體或HER2都是陰性,因此內分泌治療和HER2靶向治療對它都無效,一般只能靠化療藥物,效果不理想。
另一方面,它又恰巧是所有乳腺癌中最惡性的一種,發展迅速,容易轉移和復發。40歲以下的乳腺癌患者只占患者總數的5%,但由于這類患者里三陰性比例最高,因此整體復發率比40歲以上患者要高。
作為一種全新的治療模式,精準醫學指導下的乳腺癌精準治療已成為大勢所趨。精準治療使不同人群治療日益精準,通過基因分子分型進行“分類而治”,可有效改善三陰乳腺癌患者的預后。
三陰性乳腺癌目前治療方案有多種:
- 化療蒽環類、紫杉類藥物、卡培他濱、鉑類、艾日布林、伊沙匹隆或吉西他濱等藥物
- 靶向治療1、ADP核糖聚合酶(PARP)類抑制劑–奧拉帕尼(Olaparib)2、抗血管生成治療–貝伐單抗3、表皮生長因子受體抑制劑–吉非替尼;西妥昔單抗等
- 免疫治療抗PD-L1(阿特珠單抗Tecentriq)詳情點擊:重磅!總生存期提高61.3%!全球首款乳腺癌免疫療法獲批上市!
- 內分泌治療比卡魯胺、恩雜魯胺等
IMMU-132
ADC藥物家族在2020年4月22日又新添了一名“冉冉的新星”!Immunomedics公司宣布,美國FDA已加速批準其抗體偶聯藥物Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)上市,
用于治療既往接受過至少2種療法的轉移性三陰乳腺癌(mTNBC)成人患者,是FDA批準的首個治療三陰乳腺癌的抗體偶聯藥物,也是全球首個獲批的靶向人滋養層細胞表面抗原2(Trop-2)的抗體偶聯藥物。
除此之外,還有多款抗體偶聯藥物和免疫療法在三陰性乳腺癌的治療方面取得了突破性的進展。
Ladiratuzumab Vedotin
Ladiratuzumab vedotin(SGN-LIV1A)是由一種抗LIV-1受體通過可由蛋白酶裂解的連接物連接到微管破壞劑組成的抗體偶聯藥物。
一項將Ladiratuzumab vedotin與PD-1抑制劑Pembrolizumab(Keytruda)聯合治療局部晚期或轉移性TNBC患者的Ib/II期研究結果顯示,對于26名患者進行評估,聯合治療的ORR為54%(95%CI,33.4%-73.4%)。
值得一提的是,根據研究人員報告,超過90%的患者腫瘤大小有一定程度的下降。
目前Ladiratuzumab vedotin的聯合用藥效果仍然在Ⅰ/Ⅱ期研究中進行評估。這項研究計劃納入97例患者,預計完成日期為2020年5月(NCT 0310957)。我們期待它即將公布的新結果。
56%三陰性乳腺癌完全緩解,溶瘤病毒曙光初現
為了提高術后輔助治療療效,由美國知名的癌癥中心莫菲特癌癥中心進行的一項1期溶瘤病毒T-VEC(viral oncolytic talimogene laherparepvec)+化療(先用紫杉醇,后阿霉素+環磷酰胺)術后輔助的試驗展開,9名患者中有5名達到完全緩解,這意味著56%的患者病灶是完全消失的。
另外4名患者的病灶也大部分被清除了,只剩下很小的殘余病灶。并且這款溶瘤病毒T-VEC耐受良好,化療的相對劑量強度(RDI)接近100%。
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寫給乳腺癌患者的話
乳腺癌患者應提供病灶的組織切片給基因檢測公司進行基因檢測,根據腫瘤的生物標記物精準的選擇靶向藥。
或者選擇新一代藥物遴選技術,通過手術從癌癥病人身上提取少樣的腫瘤細胞樣本,在實驗室中高度模擬腫瘤細胞,進而對腫瘤細胞進行藥物敏感性分析,進行藥物篩選。
比如一些患者檢測出了突變靶點,但是針對這個靶點的藥物有很多,新一代藥物篩選技術可以檢測出其中獲益最大的藥物,還有些患者,基因檢測是陰性,這時千萬不要放棄,還是可以通過藥物篩選技術找到獲益最大的藥物。
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此外,市面上的基因檢測公司良莠不齊,檢測結果的準確性無法保證。為了幫助癌癥患者接受權威的精準診療,國際癌癥基因檢測中心聯合中美FDA批準的或獲得雙認證的權威基因檢測機構,
為國內患者提供更精準更全面的基因分析,幫助癌癥患者在全球范圍內尋找靶向藥物和臨床試驗,并通過北腫專家的解讀,提供最佳用藥方案。
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