行之優效，長治久安，解讀SHR-A1811結構優化策略

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的數據，2020年新確診的女性乳腺癌患者約有226萬例，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤¹。人表皮生長因子受體2（HER2）陽性（IHC 3+或ISH+）乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的15%-20%，HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）占全部類型乳腺癌的45%-55%²，是構成乳腺癌疾病負擔的主要類型。多數HER2陽性乳腺癌患者會發生耐藥而出現疾病進展，而HR陰性的HER2低表達患者主要治療手段為化療，二者后線治療選擇均十分有限。

抗體偶聯（Antibody drug conjugate，ADC）藥物DS-8201a的問世，為HER2陽性和低表達乳腺癌患者的后線治療提供了新選擇。DS-8201a臨床的亮眼表現主要歸功于其載荷，即毒素Dxd。該毒素具有充分的臨床實踐，毒性適中，病人可耐受；具有較好的水溶性，能與抗體形成穩定的高DAR值ADC藥物；具有較強的旁觀殺傷效應，能通過滲透作用，進入較臨近的、離血液循環較遠端的腫瘤組織以及低表達HER2的腫瘤細胞內而發揮殺傷作用；抗體與Dxd的連接具有相當的穩定性，能有效防止毒素的非靶向釋放。

SHR-A1811的設計理念是希望在維持DS-8201a卓越療效的同時，能進一步“減毒”：①盡量不改變對拓撲異構酶I的抑制程度，尤其避免大幅提高其抑制活性。②較大程度地提升滲透性（PAMPA），以增強毒素的旁觀殺傷。③在能較大程度提高滲透性的前提下，盡量選擇親水性高的毒素以匹配可能的高DAR值選項。

在結構優化過程中，SHR-A1811的有效載荷與連接子臨近處引入了一個手性環丙基，得到毒素SHR9265，其形成的空間位阻增強了二者間的化學穩定性，一定程度上阻止了毒素在血漿中發生不受控裂解釋放，避免了毒素提前釋放相關的毒副作用。本次AACR公布的研究數據證實，SHR-A1811與人血漿21天的孵育實驗只能檢測到微量的毒素釋放（圖1）³；在臨床受試者的血液中，高劑量下也只能檢測到極微量的毒素⁴。

圖1 SHR-A1811與人血漿21天孵育實驗

同時此次公布的毒素SHR9265與SHR7971（按Dxd結構合成的對照毒素）頭對頭比較表明³，SHR9265對DNA拓撲異構酶I的抑制程度與SHR7971相當或稍弱，但對各種細胞系的生長抑制IC50強2-3倍（表1），這可能是SHR9265透膜性提高的結果。

表1 SHR9265和SHR7971細胞毒性對比

DAR值（即抗體上所結合藥物分子的個數）是ADC藥物最重要的屬性之一，決定了可以輸送到腫瘤的“有效載荷”，其選擇與ADC藥物的有效性和安全性息息相關。雖然體外細胞實驗可觀察到殺傷抑制活性隨DAR值的增加而增強，但體內的情況會復雜很多，需要平衡安全性的因素。因此，在SHR-A1811的DAR值設計上，也平衡考慮了療效與可能的毒性。基于HER2在腫瘤組織中較高的高表達量和SHR9265更強的滲透性，以按DS-8201a結構合成的對照藥物為基準，用SHR9265合成了DAR值為4、6、8的ADC試驗藥物，進行體外旁觀殺傷試驗和體內腫瘤模型動物藥效試驗。DAR值為6的藥物相較于DAR值為8的藥物，在降低了25%的毒素用量，提升安全性獲益的同時，也展現了相同或相似的療效（圖2, 3）。

圖2 10nM的ADC濃度下5天旁觀殺傷實驗

圖3 MDA-MB-468旁觀殺傷效應抑制殺傷曲線

HER2屬于表皮生長因子受體（EGFR）家族，在多癌種中起到重要的生長調節作用，其表達量在多種腫瘤細胞與正常組織細胞中差別極大，介導內吞能力較好，是ADC的優選靶點。而ADC藥物既具有小分子藥物的強大細胞毒性、擴散和滲透等能力，也保留了單克隆抗體的專一性，形成了靶向化療，具有強大的生命力。因此，HER2靶向ADC被認為是治療HER2陽性和低表達癌癥的朝陽方向。

HER2賽道爭奪之戰持續已久，領域內ADC產品在曲妥珠單抗或其他表位的抗體上無法拉開差距，分子的性質由各個組分的組合整體決定，因此，毒素、連接子及偶聯技術和DAR值的選擇就成為差異化設計的重點和成功與否的關鍵。面對這樣的挑戰，SHR-A1811在T-DXd的結構基礎上進一步優化，在多癌種中取得了良好的ORR及安全性數據⁴，未來會布局多適應癥，開展聯合用藥，開拓差異化路徑，為患者帶來生存時間和生存質量的雙重獲益。

隨著“恒瑞模塊化ADC平臺HRMAP（Hengrui Modular ADC Platform）”的開發，快速合成各類ADC分子進行篩選實現可行。該HRMAP中包含多種靶向抗體、多種機制的毒素、多種連接子和定點連接技術。這個平臺已產生了多款ADC藥物并進入到了臨床階段，覆蓋多個靶點及疾病領域。SHR-A1811在此次大會上的亮眼數據無疑是恒瑞原研創新藥物優異成績的一個縮影。恒瑞醫藥未來在新技術新藥物形式的研發投入將會進一步加大，在研發端持續跟蹤前沿技術，并堅持自主研發之路。

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