癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網前言
在腫瘤支持治療領域，骨髓抑制引起的中性粒細胞減少是影響治療及預后的重要因素，嚴重者甚至發生中性粒細胞減少性發熱（FN），導致化療劑量降低、化療延遲、住院時間延長、生活質量下降，甚至增加死亡風險。為了確保腫瘤患者能按時接受全劑量強度化療，預防性使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）至關重要1-3。
2023年6月30日獲批的拓培非格司亭是目前唯一采用支鏈PEG修飾的1.1類創新藥，并獲得“十一五”國家科技重大專項認證。作為新一代長效G-CSF，拓培非格司亭與傳統PEG-rhG-CSF存在哪些差異呢？讓我們跟隨筆者，一起揭開拓培非格司亭神秘的面紗。
Y型PEG結構
保留更大生物活性，提升更高ANC水平
現有PEG-rhG-CSF中，修飾rhG-CSF的PEG包括直鏈（線型）PEG、改良直鏈（線型）PEG以及支鏈（Y型）PEG結構，線型PEG結構的分子量均為20 kD，Y型支鏈PEG修飾結構的分子量達40kD，半衰期達56.9-90小時4。
PEG分子量大小是影響生物活性的關鍵因素之一5。Y型PEG結構具有更大的分子量、更復雜的分子構象，可進一步優化藥效與藥代動力學特性之間的平衡，實現更高的生物學活性。拓培非格司亭的Y型PEG較線型PEG分子量更大，因此，體內活性更高，促進中性粒細胞生成、提升中性粒細胞計數（ANC）的作用更強6，見圖1。
圖1. 采用不同分子量PEG結構修飾后PEG-rhG-CSF的體內生物活性
藥物體內活性表現為ANC增加，ANC提升水平越高，體內生物活性越強
同時藥效學研究也顯示，拓培非格司亭的半效應濃度（EC50）僅為20.36，對比傳統PEG-rhG-CSF更低，表明其生物學活性更強7。
穩定的藥理學作用
高效平穩升白同時患者更安全
PEG-rhG-CSF進入機體后，與髓系前體細胞表面的G-CSF受體結合，進而激活JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK/ERK等下游通路，調控基因轉錄，促進中性粒細胞前體細胞增殖；還可通過抑制CXCR4/CXCL12相互作用，促進成熟中性粒細胞向外周血釋放8,9。
PEG-rhG-CSF對于腫瘤患者ANC水平的提升隨時間呈現明顯的“雙峰”趨勢10。ANC第一峰主要反映骨髓中成熟中性粒細胞向外周血的釋放；第二峰反映PEG-rhG-CSF促進中性粒細胞生成，該作用包括促進髓系前體細胞增殖、抑制其凋亡，誘導中性粒細胞的分化、成熟，改善中性粒細胞功能活動等，這些發生在骨髓中定性與定量的擴增與某些病理特征相似，是造成骨痛的主要原因11,12。
作為新一代“升白藥”，拓培非格司亭具有更低給藥劑量，高效平穩升白同時降低骨髓過度動員潛在風險的優勢。II期研究發現，拓培非格司亭給藥后患者的ANC絕對值呈現出明顯的雙峰趨勢，ANC第二峰值為6.9×109/L，對比傳統PEG-rhG-CSF第二峰更平緩，表明其促進中性粒細胞生成的作用更穩定，過度刺激骨髓再生，導致骨痛的風險更小，對于患者更安全13。
拓培非格司亭安全性匯總數據顯示，患者在接受細胞毒類藥物化療后，每個化療周期中接受單劑量拓培非格司亭注射給藥，臨床研發中報告的與試驗藥物相關的不良反應的發生率均低于10%4，表明拓培非格司亭整體安全性、耐受性良好。
拓培非格司亭Ⅲ期臨床研究顯示，在每個化療周期抗腫瘤藥物給藥結束后48小時（±12小時）單次皮下注射拓培非格司亭固定劑量2mg或按體重給藥33μg/kg，能有效降低3級、4級ANC減少的發生率和縮短持續時間。并且與其他短效或長效G-CSF相比，拓培非格司亭骨髓過度刺激相關的不良反應發生率較低，表明其可潛在降低骨髓過度刺激風險14。
作為我國具有自主知識產權的新一代長效升白藥，拓培非格司亭在保證高效升白的同時，還具有更佳的安全性和用藥便捷等特點，是抗腫瘤治療中預防中性粒細胞減少癥的卓越之選。隨著拓培非格司亭的獲批上市，相信必將為更多的腫瘤化療患者保駕護航，惠及更多患者！
臨床對拓培非格司亭的期待不僅僅停留在其療效上，更希望它能早日進入國家醫保目錄，使更多患者能夠獲得合理的經濟支持，享受到這一創新藥物帶來的臨床獲益。拓培非格司亭若能進入國家醫保目錄，不僅可減輕患者的經濟負擔，還能鼓勵更多的研發機構和制藥企業投入到創新藥物的研發中，推動醫藥行業的進步和發展。
期待拓培非格司亭早日進入國家醫保目錄，讓更多的創新藥可及可觸，為更多腫瘤患者帶來希望和福音。
參考文獻：
1. 中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會,等. 中華腫瘤雜志,2023,45(7):575-583.
2. NCCN Guidelines?: Hematopoietic Growth Factors, Version 2.2023 — March 6, 2023.
3. 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 臨床腫瘤學雜志,2021,26(7):638-648.
4. 拓培非格司亭注射液說明書.
5. https://inf.news/en/science/6bc1d75691ceab5d726b47201596221d.html
6. Bailon P, et al. Expert Opin Drug Deliv. 2009;6(1):1-16.
7. 拓培非格司亭生物學活性檢測報告.
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11. 石遠凱,等. 中華醫學雜志,2006,86(48):3414-3419.
12. Lambertini M, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89(1):112-128.
13. 拓培非格司亭Ⅱ期研究報告.
14. 拓培非格司亭III期研究報告
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執行：Faline
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