癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網我國肝細胞癌（HCC）的發病率和死亡率位居惡性腫瘤前列，疾病負擔沉重，尤其是晚期HCC患者治療難度高、預后較差。雖然隨著靶向治療、免疫治療的進步，HCC一線系統治療近年來得到了長足發展，但疾病進展仍然不可避免，且HCC二線治療階段的選擇仍非常有限。另外，在HCC的診療中，甲胎蛋白（AFP）是診斷和監測療效常用且重要的指標，也是總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）更差的獨立預測因素，且AFP升高≥20%與疾病進展（PD）顯著相關。基于AFP水平確定晚期HCC二線治療方案尤為重要。
攻關求索
高AFP晚期HCC二線治療需求亟待滿足
AFP是一種糖蛋白，已有多項研究表明其與HCC的發生、發展全過程均息息相關。一般來說，AFP水平較高的HCC患者生存率較低，尤其是當AFP＞400 ng/mL時，患者生存更差1。
不僅如此，研究發現，HCC中較高的AFP水平與更具侵襲性的癌癥表型有關，包括更嚴重的肝硬化、更頻繁的血管浸潤、更高的腫瘤負荷以及更差的體能狀況（所有P＜0.0001）。其中，靶病灶腫瘤體積或腫瘤總體積越大，AFP水平越高；AFP水平越高的患者肝硬化越嚴重，肝功能也越差；AFP水平越高的患者體能狀態越差，對于治療藥物的耐受性也相對較差。總的來說，與AFP＜400 ng/mL的患者相比，AFP≥400 ng/mL的患者生存期更差（P=0.0186）2。另外，一項回顧性研究評估了AFP早期變化和晚期HCC患者生存結局的相關性，結果顯示，相較AFP未升高的患者，AFP升高≥20%的患者中位OS縮短11.4個月（P=0.0002），中位PFS縮短2.8個月（P=0.0006）3。
圖. AFP水平以400 ng/mL為臨界值的HCC患者生存情況
在HCC的治療中，晚期HCC一線治療疾病進展或不耐受的HCC患者，均需進一步行二線治療，而高AFP患者預后較差。因此對于高AFP晚期HCC患者應選擇更具針對性的二線治療方案，以改善預后。
撥云見日
雷莫西尤單抗夯實優選地位
實體瘤在發生發展中會分泌多種促血管生成因子，如血管內皮生長因子（VEGF）、肝細胞生長因子、血小板衍生生長因子等，其中，VEGF在血管生成中起核心作用，VEGF的血管生成信號主要由其受體VEGFR-2轉導。一方面，VEGF-VEGFR-2通過激活下游PLCγ-PKC-Raf-MAPK和Grb2-Gab1-MAPK/PI3K-Akt信號通路，促進vWF因子的分泌、內皮細胞的增殖和遷移；另一方面，VEGF-VEGFR-2可通過激活VEGFR-2-TSAd-Src-cadherin和PI3K-Akt-eNOS-NO信號通路增加血管通透性。因此，VEGFR-2是開發抗血管生成藥物的主要靶點，在HCC治療中，靶向VEGFR-2對抑制HCC血管生成至關重要?。
圖. 血管生成的主要途徑
雷莫西尤單抗即是一種VEGFR-2抑制劑，可通過高度選擇性地抑制配體刺激的VEGFR-2及其活化，強力阻止腫瘤組織血管內皮細胞的增殖和遷移。且雷莫西尤單抗能抑制VEGF-C及VEGF-D與VEGFR-2的結合，相較僅阻斷VEGF-A可能獲得更廣的抗血管生成和抗腫瘤活性?。
圖. 雷莫西尤單抗的作用機制
雷莫西尤單抗的作用在國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床III期REACH-2研究中得到驗證，基于這項全球關鍵注冊研究的優異結果，雷莫西尤單抗已經獲批用于AFP≥400 ng/mL晚期HCC患者的二線治療。REACH-2研究納入了292例AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者，結果顯示，雷莫西尤單抗二線治療AFP≥400 ng/mL晚期HCC患者獲益顯著?。
相較安慰劑組，雷莫西尤單抗組顯著延長患者中位OS至8.5個月，降低死亡風險29%（HR=0.71）；中位PFS也顯著獲益（2.8個月 vs 1.6個月，P＜0.0001），降低疾病進展風險55%（HR=0.452），結果令人欣喜?。這也提示，在AFP≥400 ng/mL的晚期HCC二線治療方案中，雷莫西尤單抗療效更為明確。
圖. REACH-2研究雷莫西尤單抗組的OS獲益
圖. REACH-2研究雷莫西尤單抗組的PFS獲益
安全性方面，經雷莫西尤單抗治療后出現的常見不良事件多為1-2級，任何等級嚴重治療相關不良事件（TRAE）發生率僅11%，患者耐受良好?。另外，REACH-2研究的中國患者人群亞組分析（n=104，含全球主隊列及中國ME2隊列）也顯示，中國患者接受雷莫西尤單抗治療的獲益及安全性，與REACH-2研究主隊列整體維持一致趨勢?。
此前，REACH研究提示，雷莫西尤單抗二線治療AFP≥400 ng/mL的患者有明顯的獲益趨勢（HR=0.67）?。研究者對REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml的患者進行了匯總分析，結果顯示雷莫西尤單抗組的中位OS較安慰劑組顯著延長（8.1個月 vs 5.0個月，HR=0.694，P=0.0002）?，表明雷莫西尤單抗在AFP≥400 ng/ml的晚期HCC二線治療中療效優勢明顯。
圖. REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml人群的匯總分析結果
上述研究表明，對于接受過索拉非尼治療且AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者，后續使用雷莫西尤單抗二線治療可帶來顯著的生存獲益以及良好的安全性。該適應證也獲得了《NCCN肝膽腫瘤臨床實踐指南》Ⅰ級推薦、《CSCO原發性肝癌診療指南（2022版）》Ⅱ級推薦（1A類證據）、國家衛健委印發的《原發性肝癌診療指南（2022版）》（證據等級1，推薦B）等9個國內外指南、共識的推薦。雷莫西尤單抗的獲批和權威指南推薦預示著HCC的二線治療已經邁入了新的階段，未來可期。
繼往開來
雷莫西尤單抗聯合方案開啟HCC治療新征程
自2007年首個HCC抗血管生成類靶向藥物問世以來，該類藥物逐漸成為晚期HCC系統治療的基石，顯著延長了晚期HCC患者的生存期。REACH-2研究在REACH研究的基礎上針對接受過系統治療且AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者進行探索，成為了首個在HCC領域用生物標志物富集人群并得到陽性結果的III期研究，雷莫西尤單抗不僅豐富了晚期HCC的二線治療選擇，更為AFP≥400 ng/mL等預后不佳的患者提供了目前*唯一的針對性治療“利器”，具有重要的臨床價值和前景。
在HCC治療領域，聯合治療已經逐漸占據重要地位，尤其是抗血管生成類靶向藥物與免疫檢查點抑制劑的聯合治療具有協同增效作用，JVDJ研究中雷莫西尤單抗與PD-L1抑制劑的聯合在HCC治療中顯示出抗腫瘤作用與可控的安全性，并且另有相關臨床研究（如IMbrave150、ORIENT-32研究）在HCC治療領域的其他階段取得成功，也有多項PD-（L）1聯合小分子TKI的晚期HCC臨床研究正在開展中，期待結果的公布，同時也希望未來有更多以雷莫西尤單抗為基礎的靶免聯合治療方案相關研究開展，惠及更多AFP≥400 ng/mL的HCC患者。
*截至發稿日
參考文獻（向上滑動查看）：
1. Farinati F, et al. Am J Gastroenterol. 2006 Mar;101(3):524-32.
2. Hsu CY, Liu PH, Lee YH, et al. Using serum α-fetoprotein for prognostic prediction in patients with hepatocellular carcinoma: what is the most optimal cutoff? PLoS One. 2015 Mar 4;10(3):e0118825.
3. Nakazawa T, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013 Jun;25(6):683-9.
4. Yi M, Jiao D, Qin S, et al. Synergistic effect of immune checkpoint blockade and anti-angiogenesis in cancer treatment. Mol Cancer. 2019 Mar 30;18(1):60.
5. Javle M, Smyth EC, Chau I. Ramucirumab: successfully targeting angiogenesis in gastric cancer. Clin Cancer Res. 2014 Dec 1;20(23):5875-81.
6. Zhu AX, Kang YK, Yen CJ, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased α-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Feb;20(2):282-296.
7. Shao G, Bai Y, Yuan X, et al. Ramucirumab as second-line treatment in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma and elevated alpha-fetoprotein after sorafenib (REACH-2 China): A randomised, multicentre, double-blind study. EClinicalMedicine. 2022 Oct 6;54:101679.
8. Zhu AX, Park JO, Ryoo B-Y, et al; REACH Trial Investigators. Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib (REACH): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(7):859-870.
9. ShuKui Qin， et al. REACH-2 AND REACH: EXPLORATORY EFFICACY AND SAFETY RESULTS IN CHINESE HEPATOCELLULAR CARCINOMA (HCC) PATIENTS WITH EXTRAHEPATIC SPREAD (EHS).ILCA 2022.
撰寫：Capps
審校：Felicia
排版：Babel
執行：Squid
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