安全有效個體化｜阿替利珠單抗引領廣泛期小細胞肺癌免疫聯合胸部放療探索！

里程碑式研究IMpower133打破治療困境，奠定以阿替利珠單抗為基礎的支柱療法

IMpower133是一項全球、雙盲、安慰劑對照的III期研究。研究納入403例未經治療的ES-SCLC患者，按1:1隨機分配接受4個周期阿替利珠單抗+化療或安慰劑+化療誘導治療，之后繼續使用阿替利珠單抗或安慰劑維持治療，直到出現不可耐受的毒性、疾病進展或沒有臨床獲益。值得一提的是，該研究采用了PFS、OS雙終點設計³（圖1）。

圖1. IMpower133研究設計

研究結果顯示，中位隨訪13.9個月時，阿替利珠單抗達到了OS和PFS的雙終點³。一線接受阿替利珠單抗聯合化療并維持治療的患者中位OS可達15.7個月⁴（圖2）。

圖2. IMpower133研究接受一線維持治療患者的OS曲線

IMpower133研究是30年來首個達到雙終點陽性結果的免疫聯合化療用于ES-SCLC一線治療的Ⅲ期臨床研究，將ES-SCLC的治療推到了一個新的高峰，重塑了ES-SCLC的治療格局，為患者帶來更好的生存獲益。值得注意的是，即將在2023年世界肺癌大會（WCLC）上公布的IMbrella A擴展研究（入組IMpower133研究中接受長期隨訪分析患者）將首次報告接受一線免疫療法的ES-SCLC患者5年生存結果！

基于IMpower133研究結果，阿替利珠單抗+依托泊苷+卡鉑方案獲得美國NCCN指南、中國臨床腫瘤學會（CSCO）小細胞肺癌診療指南一線優選推薦（1A證據），成為ES-SCLC一線治療的新標準。

此外，IMpower133模式也在真實世界中得到驗證，首個大規模真實世界數據補充了阿替利珠單抗在中國人群的證據⁵。該回顧性對照研究篩選了2019年1月-2022年4月期間在國內6家中心接受治療的ES-SCLC患者，最終納入225例一線接受依托泊苷+鉑類(EP)±阿替利珠單抗至少一周期治療的患者。結果顯示，真實世界中阿替利珠單抗組中位PFS為7.1個月（6.5-9.0），明顯高于對照組，進一步驗證IMpower133研究PFS的獲益結果；OS仍在隨訪中。

阿替利珠單抗優化臨床實踐之路從不停歇，聯合放療開辟ES-SCLC治療新途徑

阿替利珠單抗作為ES-SCLC突破性治療的開創者，進行了聯合放療的多模式探索。

MATCH研究⁶評價了同步低劑量胸部放療（LDRT）（15Gy/5f）一線治療ES-SCLC的療效和安全性，共納入56例ES-SCLC患者，接受阿替利珠單抗+順鉑/卡鉑+依托泊苷共四個周期，其中第一個周期的D1-D5進行同步LDRT(15Gy/5f)，隨后患者接受阿替利珠單抗維持治療，直至出現不可接受的毒性。

中位隨訪14.8個月，確認的客觀緩解率（ORR）達87.5%，疾病控制率（DCR）達94.6%（圖3）。

中位PFS為6.9個月(95% CI：5.4-9.3)，6個月PFS率 56.5%，12個月PFS率 27.7%（圖4）。

中位OS未達到，12個月OS率 71.9%（圖5）。

圖5. MATCH研究同步LDRT患者的OS曲線

在所有56例患者中分析的安全性特征與既往報告一致。中性粒細胞計數降低（60.7%）、白細胞計數降低（58.9%）和血小板計數降低（23.2%）是最常見的3-4級不良事件（AE）。僅觀察到1例5級AE（感染性肺炎和肺栓塞）和 1例1級放射性肺炎。

在ES-SCLC免疫化療時代，在IMpower133模式中添加LDRT一線治療ES-SCLC患者，顯示出優越的抗腫瘤活性、潛在的生存獲益和良好的耐受性。

一項多中心單臂2期試驗⁷納入40例患者接受2個周期的阿替利珠單抗+順鉑/卡鉑+依托泊苷（誘導期），未進展的患者接受了伴隨姑息性大分割放療（HFRT）和2個療程的阿替利珠單抗+順鉑/卡鉑+依托泊苷治療（聯合治療期），隨后患者每3周接受一次阿替利珠單抗（維持治療期）。建議行預防性頭顱照射(PCI)。接受阿替利珠單抗治療的中位周期數為9，8名(20%)患者接受了12個周期或更久的阿替利珠單抗治療。

研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合化療誘導中間階段聯合姑息性HFRT安全耐受，3-4級AEs發生率僅為22.5%，未觀察到5級AEs。免疫相關不良事件中，只有3例患者因3級腸炎（1例患者）或 3 級肺炎（2例患者，在皮質類固醇積極治療后康復）而停止阿替利珠單抗維持治療（表1）。

表1. 安全性數據

中位PFS為8.6個月，12個月時的PFS率為27.5%（圖6）。研究者評估的確認的ORR（從篩選開始到入組時）顯示，72.7%（32/44）患者達到部分緩解（PR），90.9%（40/44）患者達到疾病控制。入組后，經阿替利珠單抗聯合化療和放療，腫瘤有進一步的緩解，達到最佳緩解的患者中，39例（39/40，97.5%）患者病灶縮小，25例（25/40，62.5%）患者達到PR。

圖6. PFS生存曲線

ES-SCLC一線免疫聯合化療同步HFRT具有良好的耐受性，顯示出良好的臨床療效。

一項單中心回顧性研究，納入接受阿替利珠單抗/度伐利尤單抗+卡鉑/順鉑+依托泊苷治療后沒有進展并接受了胸部鞏固放療（CTRT）的患者共36例，其中78%的患者接受了一線以阿替利珠單抗為基礎的治療方案⁸。

中位隨訪時間12.6個月（范圍3.8-24.8），圍放療期（聯合或不聯合免疫維持治療）36例患者均未出現4級或5級不良事件，僅2例（6%）患者發生3級的血小板減少（表2）。大多數不良事件可耐受且容易控制，易于處理。

表2. 圍放療期的不良事件

中位PFS為12.8個月（95%CI, 7.5-18.1），估計1年和2年PFS率分別為53.4%和17.9%（圖7）。

圖7. PFS生存曲線

未達到中位OS。估計1年和2年OS率分別為80.2%和53.3%（圖8）。

圖8.OS生存曲線

該回顧性研究結果顯示，ES-SCLC患者一線接受免疫化療聯合CTRT具有良好的安全性和優異的療效。

此外，隨機對照II/III期RAPTOR、II期研究TREASURE正在進行中，在一線阿替利珠單抗加化療有效的ES-SCLC患者中前瞻性比較阿替利珠單抗維持治療加用放療與阿替利珠單抗單藥維持治療。期待更多以阿替利珠單抗為基礎聯合放療的治療模式研究結果的公布！