癌癥腫瘤康復-廣東愛硒健康管理有限公司官網前言
臨床中約30%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者在初診時已達到III期1。對于III期可切除NSCLC患者，由于病變范圍較大及微轉移，手術可能存在一定難度，且手術后的復發和轉移風險不容忽視。術前新輔助治療已被證明可降低病變分期、增加手術完全切除的可能性，并有助于清除微轉移，從而降低復發風險2。
過去20年中，新輔助化療或放化療雖被認為是可切除III期NSCLC的標準治療，然而其病理學完全緩解（pCR）率僅為10%~18%，5年生存率約為35%3,4，療效獲益有限，因此迫切需要新型新輔助治療方案，以改善可切除III期NSCLC患者長期生存。
近日，TD-FOREKNOW研究正式發表于JAMA Oncology（IF：33.01），該研究對比了卡瑞利珠單抗聯合化療或單純化療新輔助治療中國ⅢA/ⅢB（T3N2）期NSCLC患者的療效和安全性5。醫脈通編輯將研究主要內容整理如下。
研究背景
PD-1/PD-L1抑制劑徹底改變了晚期NSCLC的治療格局，并逐步應用于圍術期治療。Checkmate 816研究顯示，與單純化療相比，PD-1抑制劑納武利尤單抗聯合化療作為新輔助治療，可顯著改善可切除IB至IIIA期NSCLC患者的無事件生存期（EFS）和pCR率。但在中國可切除NSCLC患者（尤其是III期患者）中，尚無前瞻性試驗對比新輔助PD-1抑制劑聯合化療或單純化療的臨床獲益。
卡瑞利珠單抗是一款人源化、選擇性抗PD-1 IgG4-κ單克隆抗體，CameL和CameL-Sq兩項3期研究證明，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療晚期NSCLC的生存率更優。然而，目前尚無研究探索這一聯合治療策略在可切除NSCLC新輔助治療中的作用。
研究方法
TD-FOREKNOW研究是一項隨機、開放性、多中心的2期臨床研究，納入年齡為18-70歲、組織學或細胞學檢查證實為可切除IIIA或IIIB（T3N2）期的、未經治的NSCLC患者。患者的東部腫瘤合作組表現狀態評分為0或1，器官功能正常，并具有至少有1個可測量靶病變（實體腫瘤反應評估標準1.1版［RECIST1.1］）。
入組患者按照1:1的比例，隨機接受3個周期（每3周為1個周期）卡瑞利珠單抗（200mg靜脈注射）聯合化療或單純化療治療。化療藥物包括白蛋白結合型紫杉醇（第1天和第8天靜脈注射130 mg/m2）和鉑類（第1天靜脈注射，包括順鉑，75mg/m2；卡鉑，AUC=5；奈達鉑，100mg/m2）。患者在末次治療后4-6周進行手術。
研究的主要終點為pCR率。次要終點包括主要病理緩解（MPR）率、客觀緩解率（ORR）、無事件生存期（EFS）和安全性。此外，研究者還將在事后分析患者無病生存期（DFS）。
研究結果
自2020年4月7日至2022年1月12日，研究共納入94例患者，卡瑞利珠單抗聯合化療組和單純化療組均為47例。改良意向性治療（mITT）人群為88例患者，卡瑞利珠單抗聯合化療組和單純化療組分別為43例和45例，患者的中位年齡為61歲（IQR 54-65歲），84.1%為男性。患者入組情況如圖1所示。
圖1：入組情況
在mITT人群中，卡瑞利珠單抗聯合化療組、單純化療組分別有93.0%、93.3%的患者接受手術治療；末次新輔助治療與手術的中位間隔時間分別為4.7周和4.6周。卡瑞利珠單抗聯合化療組的全肺切除手術率為10.0%，低于單純化療組的19.0%。此外，卡瑞利珠單抗聯合化療組和單純化療組分別有92.5%、85.7%的患者實現R0切除；兩組實現腫瘤降期的患者比例分別為53.5%、44.4%。
mITT分析集中，卡瑞利珠單抗聯合化療組的pCR率（32.6% vs. 8.9%，OR 4.95，95%CI 1.35-22.37，P=0.008）、MRR率（65.1% vs. 15.6%，OR 10.13，95%CI 3.32-32.76，P＜0.001）顯著高于單純化療組。此外，卡瑞利珠單抗聯合化療組的影像學ORR高于單純化療組（72.1% vs. 53.3%，OR 2.26，95%CI 0.85-6.08，P=0.08），其中卡瑞利珠單抗聯合化療組分別有25.6%、46.5%的患者實現影像學完全緩解和部分緩解，單純化療組的相應數據分別為8.9%、44.4%。
表1 卡瑞利珠單抗聯合化療組和單一化療組的腫瘤應答情況
至2022年8月31日數據截止時，中位隨訪時間為14.1個月，兩組的中位EFS和DFS均未達到。相較與于單純化療，卡瑞利珠單抗聯合化療組顯示出更優趨勢，EFS HR為0.52（95%CI 0.21-1.29），DFS HR為0.54（95%CI 0.19-1.54）。卡瑞利珠單抗聯合化療組和單純化療組的12個月和24個月EFS率分別為93.0% vs. 76.9%和76.9% vs. 67.6%；12個月和24個月DFS率分別為93.2% vs. 81.4%和78.4% vs. 71.7%。
圖2：卡瑞利珠單抗聯合化療組（Cam+CT）、單一化療組（CT）的EFS（圖A）和DFS（圖B）
安全性方面，最常見的治療相關不良事件（TRAE）為白細胞計數減少（14.0% vs. 4.4%）和中性粒細胞計數減少（7.0% vs. 11.1%），未發生與治療相關的死亡報告。在接受手術治療的患者中，卡瑞利珠單抗聯合化療組和單純化療組分別有40.0%、33.3%的患者發生手術相關不良事件，但大多為1或2級，未發生治療相關死亡報告及3/4級手術相關不良事件。
研究結論
本項研究是首項對比卡瑞利珠單抗聯合化療與單純化療新輔助治療可切除IIIA或IIIB NSCLC患者的隨機臨床研究。研究結果表明，相較于單純化療，卡瑞利珠單抗聯合化療（白蛋白紫杉醇+鉑類）新輔助治療的pCR率顯著更優，且安全性可控，有望成為中國可切除IIIA或IIIB NSCLC患者的新型治療選擇。
參考文獻
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