今天的文章是關于一個微衛星穩定型（MSS）、PD-L1表達陰性的肝轉移腸癌病人，通過使用PD-1抑制劑免疫治療后，所有可見腫瘤病灶消失，我們一起看看究竟是怎么回事？這里先做個小劇透——基因損傷修復（DRR）途徑的基因突變、較高的腫瘤浸潤淋巴細胞是關鍵。

一、腸癌病人的治療困境

最近一段時間，我們在與腸癌的患者或家屬溝通的時候。經常會拿一些案例文章供大家參考，比如BRAF基因V600E突變的腸癌，通過藥物組合實現5年期間的長生存。這些都是實打實發生的治療案例，對大家的治療具有非常好的參考。

一般來說腸癌患者基因檢測首先看KRAS基因、BRAF基因等突變情況，此外檢測微衛星不穩定性MSI的情況，有時還需要加測PD-L1蛋白表達。這些將會來指導患者能否從靶向藥或免疫治療藥物里獲益。但是晚期腸癌的微衛星高度不穩定性的比例僅為5%，剩下95%的晚期腸癌對PD-1的治療應答有限。微衛星穩定型腸癌的免疫微環境以免疫豁免和免疫荒漠型為主，腫瘤淋巴細胞浸潤和腫瘤突變負荷（TMB）水平較低，被認為是典型的“冷腫瘤”。目前主要是通過將免疫治療和化療、放療、靶向藥聯合，調節這種腸癌患者的腫瘤微環境，將“冷腫瘤”變為“熱腫瘤”，以提升免疫治療的療效。

那究竟什么樣的情況下，腸癌患者使用免疫治療會有效，下面的案例我們看看能獲得什么樣的啟發。

二、一個幸運的晚期腸癌患者

2019年1月，一名50歲男性患者因為直腸癌肝轉移而入院治療，CT影像學檢查顯示右肝左葉和尾葉有主要的轉移瘤，對肝轉移病灶的穿刺也證實了是轉移性直腸腺癌，第二代基因測序結果發現KRAS基因野生型（沒有突變），微衛星穩定型（MSS），PD-L1陰性表達，腫瘤突變負荷TMB數值較高為11.7突變/Mb。

這個患者2014年3月初確診為IV期直腸腺癌伴隨左肝轉移，接受8個周期的轉換治療（貝伐單抗聯合化療），隨后對直腸和肝轉移病灶進行了根治性手術。手術之后患者又接受了5個周期的輔助化療和1年的維持治療。

患者的治療時間周期和用藥、影像學檢查結果

2019年患者再次復發后，先后使用了西妥昔單抗聯合化療、肝部手術治療等，但是7個月后的檢查顯示腫瘤已經轉移至肺部。在這個時候醫生也沒什么更好的辦法了，他們跟患者和家屬溝通后，給予患者使用PD-1抑制劑納武利尤單抗，聯合抗血管生成靶向藥呋喹替尼。2個月之后胸部CT顯示雙肺腫瘤幾乎消失，腹部增強核磁顯示肝臟病灶也縮小。迄今為止，患者僅僅進行PD-1抑制劑納武利尤單抗的單藥治療，在2022年5月最后一次復查的時候，肝臟和肺部腫瘤完全消失，達到了完全緩解。目前患者身體狀況良好，已經無病生存41個月了。總生存期已經達到了106個月（8.8年）。

三、為何患者會有效果？

后面研究者仔細分析了患者的腫瘤組織樣本，希望探索出來為何患者的治療效果會這么好。最后分析出來是基因修復途徑DDR有相應的基因突變，此外患者的腫瘤有比較多的腫瘤浸潤淋巴細胞。當然我們不能由此判斷其他的患者也可以達到這樣的療效。但是大家可以作為一個治療的參考思路。

韋恩圖顯示四種腫瘤組織中體細胞突變的分布

我們癌度這篇稿件更多的是希望鼓勵大家不要放棄。比如這個患者在最后使用PD-1和呋喹替尼的時候，醫院的醫生是問詢并且獲得他們知情同意的。但是沒有人能確定就一定有很好的效果。因為按照基因檢測報告的說法，這個患者不大可能從PD-1抑制劑里獲益，也就是不屬于免疫治療的天選之人。但是奇跡真的發生了。

對于微衛星穩定型腸癌患者，有研究探索PD-1聯合抗血管生成靶向藥組合，在三線治療的總體緩解率大概為7%到27%。此外還有在這種藥物組合基礎上用放療、化療的辦法的。總之想辦法去搗鼓讓免疫治療起效。

測定的腫瘤免疫微環境中腫瘤浸潤免疫細胞的密度

如上面的圖示，如果這個患者是最后階段才想起用免疫治療，比如躺在病床上已經失去行走能力。體質極度的差，這個時候免疫力已經很低了。這個時候同樣使用相應的藥物，也不見得會出現治療的奇跡。

對抗癌癥從來不是一件容易的事情，但既然已經發生了，便只能咬牙努力前行。也許奇跡會在下一個轉角處。最后希望本文可以給到大家一些啟發和參考。

癌度，陪您走好防癌抗癌的每一步！

參考文獻：

Yang Song et al, Case Report: Genetic and immune microenvironmental characteristics of a rectal cancer patient with MSS/PD-L1-negative recurrent hepatopulmonary metastasis who achieved complete remission after treatment with PD-1 inhibitor, Front Immunol. 2023 Jul 13;

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