非小細胞肺癌約占所有肺癌的85%，這種肺癌亞型也是全球癌癥死亡的主要原因。對于驅動基因陰性無靶向藥治療機會的患者，PD-1抑制劑免疫治療是唯一長生存的機會。PD-1抑制劑中比較典型的藥物屬于帕博利珠單抗（K藥）和納武利尤單抗（O藥）。如果患者PD-L1指標過量表達，則患者一線治療的時候可以使用單藥PD-1。當然我們癌度前一段時間編譯的一篇文獻表明PD-L1需要大于80%，患者單藥PD-1抑制劑才能明顯獲益，否則只能是與化療和放療配合。

為了增強免疫治療的效果，改善患者的生存期。研究者不斷鉆研新的治療理念，同時靶向雙靶點的M7824（Bintrafuspalfa）就是這樣一款藥，這是同時針對TGF-β和PD-L1的雙靶點免疫療法，TGF-β也就是轉化生長因子β在非小細胞肺癌組織中表達，與腫瘤進展和轉移相關，對抗癌治療的耐藥也有相關性。另外如果TGF-β表達過高，則免疫T細胞浸潤腫瘤就受到了限制，因此通過藥物阻斷TGF-β就是一個很好的思路。

M 7824的結構，同時具有兩個靶點

在雙靶點免疫藥物里面，M7824也算是備受矚目。在進行的二線治療的一期臨床試驗中，M7824表現出比較好的安全性和有前景的治療前景。對于PD-L1表達大于等于80%的患者，M7824的治療應答率達到了85.7%，中位無進展生存期達到了15.2個月，如果PD-L1表達大于1%，則M7824的治療應答率達到了37%，中位無進展生存期為9.5個月。這個治療數據可以說太過于亮眼，大家也都深深地記住了M7824這款藥。下面是M7824的一項三期臨床試驗，結果沒有達到預期，我們一起看看對我們大家的啟發。

一、M7824一線治療不優于PD-1的K藥

這是一項全球性的三期臨床試驗，招募的是確診為非小細胞肺癌但沒做任何系統治療的患者。主要評估M7824和帕博利珠單抗一線治療的療效和安全性。主要終點是無進展生存期和總生存期。

這項研究共計入組了304名非小細胞肺癌患者，這些患者的PD-L1被驗證為高表達（PD-L1表達大于80%）。患者被等比例分配分別用藥M7824和帕博利珠單抗。每兩周靜脈注射1200毫克的M7824，或者每三周注射200毫克的帕博利珠單抗。兩個治療組的患者中位隨訪的時間是14個月。

兩個藥物的治療應答率

如上圖所示，在治療應答率數據上，M7824和帕博利珠單抗之間沒有顯著差異。不管是完全緩解率、部分緩解率、還是病情穩定的患者數據比例，沒有顯示雙靶點的M7824比帕博利珠單抗更好。在關鍵指標無進展生存期和總生存期上，兩組患者也沒顯示出差異。M7824的中位總生存期是21.1個月，而帕博利珠單抗的中位總生存期是22.1個月。另一個指標中位無進展生存期上也沒有顯著差異。我們看下面的圖示，可以看出生存曲線幾乎是完全沒有分開。

M7824和帕博利珠單抗的PFS和OS數據

在不良反應方面，M7824是遠比帕博利珠單抗高，雙靶點的M7824發生三級以上不良反應的概率是42.4%，而帕博利珠單抗發生三級以上不良反應的概率是13.2%。這個研究被提前終止，因為這是不大可能達到主要終點。

二、討論和啟示

從上面的治療數據來看，這個包含幾百人的三期臨床試驗是失敗的，與之前的臨床試驗數據嚴重不符。當然這也沒有可比性，因為之前的研究入組的患者數量較少，第二點是患者在經過了一線標準治療之后才開始用藥。也許標準的化療等影響的腫瘤的免疫環境。

而且癌度比較奇怪的一點是，如果說要挑選M7824的優勢患者人群。M7824含有的是TGF-β和PD-L1靶點，而帕博利珠單抗針對的是PD-1靶點。那么臨床試驗選擇的PD-L1大于80%的肺癌患者，這應該是屬于帕博利珠單抗的優勢患者，這并不一定是M7824的優勢患者，因為PD-L1是在腫瘤細胞上，而PD-1是在免疫T細胞上。所以按說應該選擇PD-1高表達的患者群才是啊，或者壓根就都不選，直接納入雙盲一起用藥比結果。

此外與免疫治療雙子星CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑使用的問題一樣，那就是不良反應很大。所以都是CTLA-4抑制劑使用低劑量一兩個療程就撤，達到效果就好。所以雙靶點的M7824也許不一定要一直用，或者是用幾個療程，后面單藥一個PD-1抑制劑患者是能達到最好的獲益。

以上結論只是猜想，但這也給我們了一些啟發。也就是我們可能對雙靶點的免疫治療藥物不能過于樂觀，或者可能療效不一定強很多，但是不良反應很嚴重。幾乎所有的抗癌新藥治療數據我們癌度都關注和為大家介紹，但是有一些國產免疫藥物沒見什么治療數據刊登在權威雜志，都著急忙慌地給患者用上了，最重要的是這些打著雙靶點的免疫藥物可能還很貴。希望這篇文章可以給到大家一些啟發，一定要注意并不是雙靶點的就一定好，要關鍵看這個藥物做了什么相關研究證實了它真有那個效果，它配得上那個價位。

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參考文獻：

Cho BC, et al., Bintrafusp alfa versus pembrolizumab in patients with treatment-naive, PD-L1–high advanced non-small cell lung cancer: a randomized, open-label, phase 3 trial, Journal of Thoracic Oncology (2023).

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