從一定程度來說，癌癥是人體細胞因為特定基因在特定位點突變導致的疾病。所以癌癥一定存在基因層面的問題，這個說法是沒有什么問題的。但是我們現在對基因層面的變異還不能說100%的了解清楚了。因為人體細胞的基因變異除去DNA序列變化，還有序列上的一些修飾。以及可能涉及到的小RNA分子調控等等。但是我們現在市面上的基因檢測產品，只能檢測到DNA序列層面的變化。有一些檢測公司有RNA捕獲測序。

但是呢，有的時候一種靶向藥耐藥了，目前的基因檢測技術可能是分析不出來具體的原因。因為變化的層面是在表觀遺傳學上。就比如上面的這個圖示，紅色的癌細胞對靶向藥奧希替尼是敏感的，使用奧希替尼能殺死這些癌細胞。但是可能在奧希替尼長期的使用后，癌細胞在基因上發生了一些變化，但是這些變化可能是修飾基因的層面（可以比作是帶了帽子所以基因不表達了），而不是在基因序列信息的變化，這就導致癌細胞對奧希替尼是耐藥的，但是咱們將癌細胞丟到測序儀檢測序列變化，但是給出一個建議：“繼續吃奧希替尼，目前的基因突變對奧希替尼敏感。”我相信這種尷尬和無奈的事兒，很多癌癥患者都遇到過，迷茫過，甚至是花錢換基因檢測公司重復驗證檢測，獲得的也只是失望。

癌度再次簡單說明一下，如果一個基因序列被表觀遺傳學修飾，比如序列進行了甲基化，那么這個基因可能就被影響了。但是基因測序技術是檢測不到的。要是真想去測需要使用科研的技術思路，市面上的基因檢測技術是檢測不到的。

一、基因檢測的不完美之處

目前美國FDA批準了70多種不同靶點的靶向藥，這些靶向藥用于治療肺癌在內的多種癌癥。很多癌癥的死亡率下降得益于這些靶向藥的出現。如果說有什么靶向藥比較引人注目，那就是針對EGFR基因突變的系列靶向藥，當時人們不知道為何這種藥物對部分肺癌患者效果很好，一直到從這些患者身上發現了特定的EGFR基因突變。也正是得益于這種發現，后面促使出現了很多的靶向藥，直接改變了癌癥治療的格局。

靶向藥一個主要的缺點就是耐藥，獲得性耐藥讓患者不能長期受益于靶向藥。盡管癌癥的多種靶向藥作用在不同的靶點。但是腫瘤細胞產生耐藥性的機制通常是相同的。通常是繼續再突變或者是其他基因突變以繞過藥物作用的靶點，比如EGFR基因下游的KRAS或BRAF突變，就讓EGFR靶向藥效果大打折扣。但是在很多時候，我們沒有辦法確定靶向藥的耐藥機制，病人也穿刺活檢和基因檢測了，就是找不到基因層面的原因，為何靶向藥就不管用了。

非遺傳的機制引起的靶向藥耐藥

如上圖所示，靶向藥的耐藥機制不明確在EGFR突變的肺腺癌中比較常見，相比使用第一代EGFR靶向藥，如果癌細胞出現獲得性耐藥在EGFR基因發生突變的概率較低。請注意：不是說使用第三代靶向藥物就比使用第一代靶向藥耐藥概率低，而是耐藥的原因出現在EGFR基因突變的概率較低。比如第一代靶向藥耐藥的原因有60%是T790M突變，可以直接使用第三代靶向藥。由于現在直接一線就使用第三代靶向藥了，所以根本不可能出現EGFR基因的T790M突變。但是突變可能是出現在其他地方，你用基因測序的技術也找不出來，比如可能基因的甲基化等表觀遺傳性修飾，這就導致后面的治療很被動，沒有思路和頭緒。

二、討論和啟示

這篇文章所引用的文獻是非常專業的，也比較枯燥難懂。但其實我們只需記住核心思想就行了。那就是如果一種靶向藥耐藥了，可能基因檢測技術不一定能分析出來原因，這個時候不能上頭一直測個沒完沒了。一個是會損失咱們的錢，其次也是讓患者一直穿刺采集相關樣本，對他們也是不合適的。當然這里前提是找知名的大基因檢測公司測基因序列變化，如果是醫院或醫生強推的小基因公司數據是不靠譜的。

當然大家可能還是會回到那個問題，如果不想要靶向藥耐藥怎么辦？其實我們癌度也沒更好的辦法，如果說有就是在癌度微信公眾號精選的2篇文章里，通過進化的辦法，在靶向藥有效期間進行間隔穿插化療。不要讓耐藥的癌細胞成氣候，因為這些耐藥的癌細胞成氣候之后，現有的醫學技術能不能治的了它們誰也說不好。

上面的圖示可能還是比較好理解，當然靶向藥有效期間和醫生溝通停藥化療是需要一定的策略。如一個病友跟癌度交流。最初醫生說她想間隔穿插化療就是胡亂想，什么靶向藥有效期間停藥化療簡直是匪夷所思。但是等靶向藥都完全無效了，她尋求醫生幫助，那個醫生攤攤手告訴她說：“他也沒辦法，他不是神仙。”

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參考文獻：

Katerina A. Politi, Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes promote tyrosine kinase inhibitor resistance in EGFR-mutant lung cancer, Cancer Cell (2023)

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