肺癌患者不幸中的萬幸是有驅動基因突變，可以使用很多的靶向藥治療。比如EGFR基因突變在非小細胞肺腺癌的突變概率高達50%，其中90%的EGFR基因突變是19號外顯子非移碼缺失突變，以及21號外顯子L858R點突變，這兩種突變也被稱之為EGFR基因的常見突變，非吸煙肺癌患者容易出現這兩種突變，從而可以從大部分靶向藥里獲益。

但是不管什么樣的靶向藥，不可避免地患者會出現耐藥。剛剛發布在《細胞報告醫學》雜志上的研究表明，大概占EGFR突變比例40%的L858R突變有望迎來新治療策略。

一、EGFR基因的突變分為三六九等

如果說到EGFR基因突變，最近可以說是研究的很徹底。包含上面的兩種常見的基因突變，以及EGFR基因的罕見突變，還有最近研究的EGFR基因20外顯子插入突變等等，不同的EGFR基因突變使用的藥物是不同的。

在之前我也一直以為L858R突變和19外顯子缺失突變（以下用19del表示）是差不多的。但是L858R與其他EGFR的突變不同，這個基因突變位點對EGFR的功能有獨特的影響，這種突變需要EGFR受體在癌細胞膜上進行配對，然后將癌細胞增殖的信號傳遞到細胞內部。

西妥昔單抗抑制EGFR基因L858R耐藥機制

咱們通過上面的圖示來學習下EGFR基因突變的類別，一般來說正常沒任何基因突變的EGFR需要在細胞膜進行配對（二聚化），然后才能實現正確的信號傳遞。但是大多數EGFR基因突變會導致EGFR蛋白異常，比如19號外顯子非移碼缺失突變、20外顯子插入突變、L858R和T790M雙突變，這些突變不需要EGFR在細胞膜進行二聚化就能傳遞癌細胞的增殖信號。但是L858R突變不行，這個基因突變必須依賴EGFR蛋白在細胞膜上的二聚化才能傳遞信號，這就為使用EGFR蛋白抗體西妥昔單抗（愛必妥）進行打擊實現了理論上的基礎。

二、EGFR基因L858R專屬福利，不耐藥？

從上面的圖示我們可以看出，如果EGFR基因只存在L858R點突變，則癌細胞的信號傳遞是嚴格依賴細胞膜的EGFR二聚化。而通過針對EGFR的抗體西妥昔單抗就有了用武之地。

西妥昔單抗只能抑制L858R突變

從上面的圖示我們也可以看出，對于攜帶EGFR基因19del的癌細胞，愛必妥沒有任何的殺傷效果。但是對于攜帶L858R的癌細胞，愛必妥具有不錯的殺滅效果，當然看起來沒奧希替尼更徹底一些。但是您往下看，會看到誰的后勁更好。

下面的圖示是體外動物模型開展的研究，這些小鼠先是被接種攜帶不同EGFR基因突變的癌細胞，讓這些小老鼠患上腫瘤，當腫瘤病灶增大到一定程度之后。這個時候開始進行相應的用藥。用藥的劑量是每兩周注射一次西妥昔單抗（0.2毫克/腹腔注射），第一代靶向藥厄洛替尼是每公斤體重50毫克，如果用第三代靶向藥奧希替尼則是每公斤體重10毫克，每天給予口服這些靶向藥。

西妥昔單抗可以成功逆轉L858R的靶向藥耐藥

我們從治療效果上可以看出，對于19外顯子缺失突變，不管是用奧希替尼還是西妥昔單抗，很快腫瘤就開始耐藥并復發，具體表現為腫瘤病灶開始變大。而如果是攜帶EGFR基因L858R突變，則不管是用厄洛替尼還是奧希替尼，腫瘤后面都開始出現耐藥了，上面的那些花花綠綠的曲線開始上揚表示腫瘤病灶變大了。但是如果是用了西妥昔單抗，則腫瘤病灶會逐漸下降最后變成一個幾乎和X軸平行的直線。這是非常完美的治療效果，已經遠遠地甩開了小分子口服靶向藥。

如研究者所表示：“對于大量具有L858R突變的肺癌患者來說，單一藥物西妥昔單抗就可能提供全面康復的途徑，而不會出現癌癥復發的破壞性現象。”

三、啟示和討論

這個研究也解釋了之前使用愛必妥治療EGFR突變肺癌的臨床試驗為何失敗了，或者出現了相互矛盾的結果。因為愛必妥只能針對EGFR基因特定的L858R突變，如果臨床試驗把攜帶EGFR基因突變的，甚至是包含EGFR基因擴增的，EGFR蛋白過量表達的都納入，即便是L858R突變的患者治療效果好，其他突變的患者治療效果不好，總體的數據還是不足以讓人認可是成功的臨床試驗。

如果說咱們剛剛確診發現只存在EGFR基因L858R突變的患者，也許最好的治療方式不是什么第一代，第三代靶向藥。而是目前批準用于腸癌和頭頸癌的西妥昔單抗。也許您說醫生不同意沒有寫入指南的研究，堅持讓我們吃第三代EGFR靶向藥。而一旦第三代EGFR靶向藥將那些后面亂七八糟的突變激發出來，那么患者也就不再能受益于西妥昔單抗了。

當然這里咱們不能說患者用西妥昔單抗永久治愈了，至于后面會有啥突變？這個還不好說，但是從上面的動物學試驗的那些曲線變化，使用西妥昔單抗治療的優勢是極為明顯的。至少十幾個月，也許幾年不用擔心。但是注意用西妥昔單抗治療時候別嚇唬搗鼓聯合其他靶向藥，您如果把第一代靶向藥厄洛替尼聯合上了，感覺兩個藥的協同不是更好嗎，而厄洛替尼會將EGFR基因T790M突變逼出來，那個時候西妥昔單抗就不管用了。切忌不要撿芝麻丟西瓜。

這里還有一個問題是怎么去買西妥昔單抗，而且這個藥沒有在肺癌納入醫保報銷體系，由于本身是蛋白大分子抗體藥物處方藥，而且還是跨適應癥用藥，所以需要嚴格的冷鏈運輸。癌度也幫大家咨詢過一些線上和線下的藥店，可能比較簡單的方式是京東健康線上商城，但目前這類抗體藥物他們仍需要線下藥店與線上醫師處方做整合，后面能通過線上購買這些蛋白抗體抗癌藥時我們再另行告知大家。

盡管咱們現在還不能很方便地弄到西妥昔單抗，但本篇文章的信息對EGFR基因L858R突變的肺癌患者來說是一個好消息。

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