PD-1新搭檔：TIM-3抗體、CD40激動劑、GITR抗體

PD-1抑制劑已經有不少搭檔了：化療、放療（尤其是立體定向放療）、抗血管生成藥物（侖伐替尼、貝伐、阿昔替尼等）、CTLA-4抗體（伊匹木單抗）……

不過，腫瘤多種多樣，癌友的病情也是五花八門，因此仍然有較大的需求，需要研發更多更好的搭檔，強強聯合，進一步擴大免疫治療的適應人群、進一步提高免疫治療的有效率、進一步延長免疫治療療效的維持時間，以及“得寸進尺”地要求，進一步降低治療的毒副作用、提高病友的生活質量。

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癌王需用猛藥

多藥聯合，有效率近60%

胰腺癌是為數不多的，發病率較高但整體而言對免疫治療單藥幾乎徹底無效的實體瘤，不愧“癌王”的稱號。

目前，針對晚期胰腺癌標準的治療手段還是化療，最主流的方案是：白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱。身體條件好、年輕力壯的病友，可以嘗試三藥聯合：5-Fu+奧沙利鉑+伊立替康；而年齡較大、體弱多病的病友，可以考慮單藥吉西他濱治療。

不過，這些傳統治療的療效非常有限，中位總生存期不足1年，5年生存率低于5%。

截至目前，只有極少數（不到1%）的胰腺癌患者MSI陽性或者TMB高，可以嘗試接受PD-1抑制劑免疫治療；只有少數患者攜帶有BRCA突變，可以從奧拉帕尼等靶向藥中獲益。除此之外，絕大多數患者只能接受上述傳統治療。

如何進一步擴大能從靶向藥、免疫治療藥物中獲益的人群，是近年來學術界一直努力的方向。近日，《柳葉刀.腫瘤》發布了一項小規模臨床試驗的結果，所采用的方案非常有特色。

這項I期臨床試驗，主要是為了摸索CD40激動劑聯合標準化療以及嘗試再聯合PD-1抗體治療晚期胰腺癌的安全劑量和可行性。

一共入組了30名患者，一共分成4組：

• 前兩組接受的是CD40激動劑聯合標準化療，CD40激動劑分別是低劑量（0.1mg/kg）和高劑量（0.3kg/kg）；
• 后兩組接受的是CD40激動劑+標準化療+PD-1抗體O藥，CD40激動劑同樣再細分為低劑量（0.1mg/kg）和高劑量（0.3kg/kg）。

所入組的患者無MSI陽性、TMB高的病人，也沒有BRCA突變的病人，的的確確是那些最普通、最難治的晚期胰腺癌患者。

接受治療后，最常見的不良反應幾乎都是化療導致的：白細胞低、淋巴細胞低、貧血、中性粒細胞低，此外還有6名患者出現發熱，2名患者由于化療導致骨髓抑制糾正不及時合并感染、感染性休克而去世。

（大劑量化療雖然可以在晚期胰腺癌中取得一定的療效，相比于什么藥物都不用，肯定是顯著地延長了患者的生存期，但是由于化療導致的不良反應引起患者死亡的情況時有發生，因此的確亟待研發更多更好的新藥）

說完不良反應，再來看看療效數據。每組恰好有6名患者，一共24名患者療效可評價：

匯總在一起的客觀有效率為58%。其中第1、3、4組有效率都是67%，抗癌的控制率為83%-100%，療效維持的中位時間為7.0-15.5個月，在CD40激動劑高劑量的2個小組，中位總生存期一組達到了20.1個月，一組尚未達到，遠超歷史數據（小于12個月）。

基于上述臨床試驗結果，目前2期臨床試驗已經啟動，CD40激動劑的劑量鎖定為0.3mg/kg，聯合標準化療，同時進一步分兩組，一組聯合PD-1抗體，一組不聯合PD-1抗體，讓我們等待擴大樣本量以后的更精準的數據出爐。

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GITR抑制劑

單用或聯合PD-1，都有效

MK-4166，是默沙東公司研發的一款新型免疫檢查點抑制劑，I/II期臨床試驗混在一起做，探索了該藥單用或聯合K藥一起用，治療多種實體瘤的有效率。近日，臨床試驗數據在《臨床腫瘤研究》雜志上被正式發表。

48名晚期實體瘤患者接受了MK-4166單藥治療，65名患者接受了MK-4166聯合PD-1抗體K藥治療。

癌種分布中最常見的是：消化道腫瘤30人、胰腺癌15人、肺癌8人、婦科腫瘤11人、惡性黑色素瘤20人，其它還有乳腺癌、頭頸部鱗癌、泌尿生殖系統腫瘤、肉瘤、神經內分泌腫瘤、腎癌、肝癌、前列腺癌、間皮瘤、甲狀腺癌等各種各樣的實體瘤若干。

單藥組有6人已經接受過PD-1抑制劑治療失敗或耐藥，聯合治療組有12人已經接受過PD-1抑制劑治療失敗或耐藥——之所以納入這18人，主要是看看MK-4166能否逆轉PD-1抑制劑耐藥。

治療后，單藥MK-4166組3-4級不良反應發生率為4.2%，聯合治療組3-4級不良反應發生率為10.8%——應該說這樣一個不良反應發生率是非常低的，常規化療導致的3-4級不良反應發生率高達50%以上，而雙免疫治療PD-1抗體聯合CTLA-4抗體，3-4級不良反應發生率也達到40%以上。

治療的有效率方面，先重點看一下20名惡性黑色素瘤患者：

13名未接受過PD-1抑制劑免疫治療的病人，5人腫瘤完全消失、3人腫瘤大部分緩解，客觀有效率達到61.6%（這個有效率基本和雙免疫治療、PD-1抗體聯合溶瘤病毒相當，不過雙免疫治療副作用明顯更大，而溶瘤病毒需要瘤內注射）。

7名此前已經接受過PD-1抑制劑治療，已經治療失敗、耐藥的病人，入組接受治療后無1例有效——說明MK-4166無法逆轉PD-1抑制劑耐藥。

在其他癌種里，還有1名卵巢癌、未分化甲狀腺癌、頭頸部鱗癌以及肛管鱗癌腫瘤大面積縮小，不過都是在之前未接受過PD-1抑制劑治療的病人里。

綜合在一起，我們可以初步發現，MK-4166單藥或者聯合PD-1抗體K藥，在尚未接受過免疫治療的病人里，有較高的療效且不良反應輕微，不過該組合方案不能逆轉PD-1抗體耐藥。

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TIM-3抗體

聯合PD-1抗體，才是未來大方向

LAG-3單抗和TIM-3單抗，是除了CTLA-4抗體之外，最早發現、也是呼聲最高的PD-1抑制劑的搭檔，四五年過去了，依然尚未有成熟的LAG-3單抗或TIM-3單抗上市，從一個側面說明這兩個靶點抗癌效果，并不如一開始設想的那么好，至少單藥使用療效是一般的，需要聯合PD-1抗體，才能在部分患者中獲得成功。

LY3321367，是禮來公司研發的一款TIM-3抗體，近期該藥物單藥使用或聯合PD-1抗體治療晚期實體瘤的數據公布。30名患者接受的是單藥治療，28人接受的聯合治療。

單藥治療組，有效率只有3.3%，疾病控制率是40%。1名難治性的MSI陰性、PD-L1陰性、TMB低的小細胞肺癌患者客觀有效，且療效已經維持超過1年；這名患者此前已經接受過PD-1抗體O藥聯合CTLA-4抗體Y藥治療，疾病進展后入組接受單藥TIM-3單抗治療，結果腫瘤大面積縮小，療效長期維持，的確堪稱成功案例，不過這個比例實在是有點低。

為了進一步探索TIM-3單抗逆轉PD-1抑制劑耐藥的能力，該臨床試驗專門入組了37例PD-1抑制劑治療失敗的患者，分成兩大類：

• 第一類，在入組之間接受過PD-1抗體治療，但是壓根沒有起效過，一路都是腫瘤增大、疾病進展，這類患者屬于原發耐藥的患者；
• 第二類，是入組之前接受過PD-1抗體治療，治療后腫瘤穩定甚至出現過腫瘤縮小，維持一段時間后，腫瘤增大、疾病進展，這類患者屬于獲得性耐藥。

前一類原發耐藥的23名患者，接受TIM-3單抗單藥治療或者聯合PD-1抗體治療，無1例出現客觀緩解。

第二類14名患者，接受TIM-3單抗治療后，客觀有效率為7.1%，疾病控制率為50%，中位無疾病進展生存時間達到了7.1個月，這個數字比二線化療藥好。

因此，TIM-3單抗的適應人群，很可能是那些獲得性耐藥且耐藥原因明確和TIM-3信號通路相關的病友。未來隨著分子檢測的進一步完善，把這部分患者精準的挑選出來，才有望實現真正的個體化精準治療。

參考文獻：

[1]. BlockingTIM-3 in Treatment-Refractory Advanced Solid Tumors: A Phase Ia/b Study ofLY3321367 with or without an Anti-PD-L1 Antibody.ClinCancer Res2021 Jan 29;clincanres.4405.2020

[2]. PhaseI Study of MK-4166, an Anti-human Glucocorticoid-Induced TNF Receptor Antibody,Alone or with Pembrolizumab in Advanced Solid Tumors.ClinCancer Res 2021. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2886

[3]. CD40agonistic monoclonal antibody APX005M (sotigalimab) and chemotherapy, with orwithout nivolumab, for the treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma:an open-label, multicentre, phase 1b study.LancetOncol 2021 Jan;22(1):118-131

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